Découverte de l'action bénéfique de la protéine "FKBP52" sur la protéine Tau anormale

Une nouvelle piste qui offre un regain d'espoir

Naturellement présente dans le cerveau, la forme normale de la protéine Tau joue un rôle important dans le bon fonctionnement des neurones.

La protéine "FKBP52", très abondante dans le cerveau, fait partie de la famille des "immunophyllines" qui sont des protéines capables de se lier à des médicaments immunosuppresseurs, comme le tacrolimus ou la rapamicyne, permettant leur effet antirejet de greffes d'organes.

Après avoir établi la liaison entre les deux protéines, les chercheurs ont  montré en laboratoire qu'une forte quantité de protéine FKBP52 empêchait l'accumulation de protéine Tau dans les cellules nerveuses.

Or, le mauvais fonctionnement de cette protéine Tau est nocif pour l'activité des microtubules qui transportent les éléments nutritifs dans les neurones.

L'espoir thérapeutique serait d'utiliser la protéine FKBP52 pour inhiber l'activité de Tau anormale et ainsi, en particulier, protéger les microtubules indispensables à la survie des neurones, souligne le site du professeur Baulieu, 83 ans, ( www.institut-baulieu.org).

La maladie d'Alzheimer, avec d'autres maladies apparentées, touche plus de 25 millions de personnes dans le monde.

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Une équipe de l’Inserm dirigée par Etienne-Emile Baulieu (Unité Inserm 788 « Stéroïdes, neuroprotection et neurorégénération », Université Paris XI) vient de caractériser au niveau cellulaire et moléculaire, l’interaction entre la protéine Tau, dont la forme anormale est impliquée dans de nombreuses pathologies neurodégénératives, et une protéine très abondante dans le cerveau appelée FKBP52. La meilleure compréhension sur les plans biochimique et fonctionnel de cette interaction pourrait permettre de mieux cerner les mécanismes de la neurodégénération induite par la protéine Tau en cause dans de très nombreuses démences, généralement associées au vieillissement du cerveau.
Ces travaux paraissent dans les Proceedings of the National Academy of Science (PNAS), accessibles online cette semaine à l’adresse www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0914957107.

La maladie d'Alzheimer est l'une des principales causes de démence chez les personnes âgées ; elle se manifeste par la perte des fonctions mentales dont la mémoire. Cette pathologie du cerveau comme d’autres maladies qui entraînent chez un grand nombre de personnes âgées une démence très sévère touchent actuellement plus de 25 millions de personnes dans le monde1 et plus de 800 000 en France. Elles sont répertoriées comme des maladies dont la prise en charge compte parmi les plus coûteuses pour les sociétés des pays développés.
La protéine Tau est l’un des acteurs majeurs de nombreuses démences que l’on appelle Tauopathies. Naturellement présente dans le système nerveux central, Tau joue un rôle important dans le bon fonctionnement des neurones. Sous sa forme anormale, hyperphosphorylée, la protéine Tau perturbe le fonctionnement des cellules neuronales, favorisant le développement de la maladie d’Alzheimer mais aussi de plusieurs autres formes de maladies neurodégénératives.
L’amas de protéine Tau dans le cerveau anormale se manifeste notamment sous forme des « buissons » (tangles en anglais).
L’équipe de recherche d’Etienne-Emile Baulieu (au sein de l’Unité 788, dirigée par Michael Schumacher), en collaboration avec Michel Goedert 2 –à l’origine de la caractérisation en 1988 de la protéine Tau dans la maladie d’Alzheimer–, viennent d’identifier une interaction entre la protéine Tau dysfonctionnelle, et une autre protéine, la FKBP52.
Grâce à des outils biochimiques et de biologie moléculaire, les chercheurs ont établi qu'il existait une liaison physique spécifique entre ces 2 protéines présentes dans le cerveau. Ils ont démontré in vitro que la protéine FKBP52 supprimait l’activité de la protéine Tau, et donc empêchait son rôle dans l’assemblage des microtubules, dont on connaît le rôle dans le transport des molécules nutritives et informatives dans la cellule. Les chercheurs observent en effet qu’une forte expression de FKBP52 empêche l’accumulation de protéine Tau dans les cellules nerveuses.
Ces travaux s’inscrivent dans le prolongement des recherches que M. Baulieu mène depuis de nombreuses années sur les stéroïdes du système nerveux (« neurostéroïdes ») qui l’ont conduit à s’intéresser à leurs mécanismes d’action et au vieillissement du cerveau. C’est d’ailleurs dans ce cadre que son équipe avait mis en évidence, en 1992, la protéine FKBP52 sans pour autant en élucider la fonction. FKBP52 est une protéine de la famille des immunophilines, qui sont des récepteurs intracellulaires de composés immunosupopresseurs. Cette famille de protéine qui a la particularité de posséder des propriétés immunomodulatrices, a été retrouvée dans de nombreux désordres neurologiques, suggérant, dans ce contexte, de nouvelles fonctions distinctes.
« Cette nouvelle activité ‘anti-Tau’ de FKBP52 nécessite de réexaminer les fonctions de cette protéine, initialement identifiée comme modulateur de récepteur d’hormones stéroïdiennes, écrivent les auteurs. L’interaction décrite dans cet article mérite d’être rapidement étudiée plus en détails » concluent-ils.
Aujourd’hui, plusieurs collaborations nationales et internationales vont être menées afin de valider les pistes thérapeutiques et diagnostiques pour la maladie d’Alzheimer. Ces travaux de recherche seront soutenus financièrement par la Fondation Vivre longtemps et l’Institut Baulieu (http://www.institut-baulieu.org/).

Contact(s) chercheur(s)
Etienne Emile Baulieu, Membre de l'Académie des sciences dont il fut Président en 2003-2004
Tel :01 49 59 18 82
Mel :etienne.baulieu @ inserm.fr

Béatrice Chambraud
Tel : 01 49 59 18 91
Mel : beatrice.chambraud @ inserm.fr